秦二世元年(前209)七月陈胜、吴广起义后,秦朝统治集团内部矛盾进一步加剧。右丞相冯去疾、将军冯劫因谏说二世停止修造阿房宫,减省徭役赋税,结果被迫自杀。左丞相李斯则被赵高诬以谋反罪,腰斩于咸阳市。章邯也因受到猜忌,在巨鹿一战失败后投降项羽。此后赵高拜为中丞相,事无大小皆取决于其意旨。他为了巩固权位,故意在二世面前指鹿为马,凡是不随声附和的大臣,就捏造罪名加以迫害。秦二世三年八月,刘邦攻下武关后,赵高恐诛罚及身,与其婿阎乐等人密谋,乘二世在望夷宫斋戒之机,诈诏发兵围宫,逼令二世自杀。赵高企图篡位自立,但因左右百官不从,只好立二世兄子子婴为秦王。九月,赵高被子婴用计杀于斋宫,夷三族。
另外,赵高还是秦汉时期的书法大家,东汉・许慎《说文解字序》云:“赵高作《爱历篇》,取史籀大篆,或颇省改。”北魏・王情《古今文字志目》中卷列秦、汉、吴三朝书法家五十九人,中有赵高。南朝宋・羊欣《采古来能书人名》谓赵高“善大篆”。唐・张怀罐《书断》卷上《大篆》日:“赵高善篆。教始皇少子胡亥书。”著有《爰历篇》六章。